顾正红1905年出生于江苏阜宁（今滨海县）。

1921年家乡遇水灾，他随母亲流落到上海。1924年，先在日商内外棉纱九厂做工，后到上海日商内外棉纱七厂当工人。1924年夏天开始，他参加中国共产党在上海举办的工人夜校学习和沪西工友俱乐部的活动，接受党的教育。1925年2月，在内外棉纱工厂工人举行罢工中，被选为内外棉纱工厂的工人代表，成为第一批工人纠察队队员，并加入中国共产党。

2月罢工后，由于日本资本家背信弃约，继续克扣工人工资和无理开除工人，同年5月，工人再次罢工。日本资本家以关厂停工破坏工人斗争，顾正红带领工人进行交涉，被该厂日籍职员枪杀，年仅20岁。这一事件激起广大人民的愤怒，成为“五卅”运动的导火线。